En route to meet his estranged daughter and attempting to revive his dwindling career, a broken, aging comedian plays a string of dead-end shows in the Mojave desert.
自从和妻子离婚后，约翰（约翰·C·赖利 John C. Reilly 饰）一直单身一人，而前妻即将结婚的消息犹如一把利刃，再一次的插进了约翰的心里，愤愤不平的他忍不住的参加了前妻的结婚派对。没想到，在派对上，约翰认识了美丽温柔的莫利（玛丽莎·托梅 Marisa Tomei 饰），两人相互吸引很快便坠入了爱河。
好景不长，一个名叫塞勒斯（乔纳·希尔 Jonah Hill 饰）的男子的出现为约翰和莫利的感情蒙上了一层阴影。原来，塞勒斯是莫利的儿子，而对于这个21岁的小伙子来说，约翰这一凭空出现的男人显然是不受
艾利（约翰·C·赖利 John C. Reilly 饰）和查理（华金·菲尼克斯 Joaquin Phoenix 饰）是一对杀手兄弟，某日，他们接到了一项任务，去暗杀一名淘金者。于是，两个男人火速从俄勒冈前往旧金山，一路上，两个人遇到的麻烦可不少，但他们凭借着智慧和勇气将它们一一化解，最终安全的抵达了目的地。
当他们见到了他们的目标时才发现，这个名叫沃姆（里兹·阿迈德 Riz Ahmed 饰）的男人是一名化学家，他发明出了一种神奇的药剂，可以帮助人们更快速的寻找到金矿的所在。两利相权取其重，艾利和查理当即决
一次偶然中，西德尼（菲利浦·贝克·霍尔 Philip Baker Hall 饰）遇见了名为约翰（约翰·C·赖利 John C. Reilly 饰）的男子，他将穷困潦倒的约翰带到了赌场之中，教会了他赌术，希望约翰能够借此时来运转。在赌场，西德尼遇见了违反了赌场规定和客人进行肉体交易的女招待克莱门汀（格温妮丝·帕特洛 Gwyneth Paltrow 饰），哪知道克莱门汀和约翰一见面就坠入了情网，马上决定携手步入婚姻的殿堂。
西德尼的朋友吉米（塞缪尔·杰克逊 Samuel L. Jackson 饰）找到了西德尼
Tom（大卫·斯特雷泽恩 David Strathairn 饰）和Gail（梅丽尔·斯特里普 Meryl Streep 饰）夫妻感情疏远，为了努力弥补缝隙，他们决定带着儿子Roarke（约瑟夫·梅泽罗 Joseph Mazzello 饰）和爱狗进行漂流冒险旅行——Gail曾经勇敢地漂流过铁手套这一令人闻风丧胆的三河交汇处。
途中他们遇见Wade（凯文·贝肯 Kevin Bacon 饰）、Terry（约翰·C·赖利 John C. Reilly 饰）和Frank，Wade的小手段让Roarke将他推崇
