宾夕法尼亚州南部的布鲁斯特市，资深的火车机师弗兰克·巴恩斯（丹泽尔·华盛顿 Denzel Washington 饰）即将提前退休，作为拥有丰富阅历和经验的老员工，他和伙伴们虽然对公司出于成本雇用相对便宜却没有经验的新员工不满，却也无可奈何。这天早晨，弗兰克迎来了新的搭档，年轻气盛的领航员威尔·科尔森（克里斯·佩恩 Chris Pine 饰），新老交替正式开始。与此同时，位于北部的富勒站出现状况，满载危险化学品的777号列车在无人驾驶的情况下径自开走，如野兽般咆哮着冲向人口密集的城镇。危险随时降临，弗兰克和
托马斯（迪伦·欧布莱恩 Dylan O'Brien 饰）、米诺（李基弘 Ki Hong Lee 饰）一行人被带到一座神秘的庇护所，这个机构由表里不一的詹森（艾丹·吉伦 Aidan Gillen 饰）所管理，詹森为他们提供安稳且舒适的环境，并下令让幽地斗士们在医疗实验室中接受一连串的测试，詹森向托马斯保证将会把他们送到更加安全的保护区与其他对“闪焰症病毒”免疫的年轻人一同居住。察觉事有蹊跷的托马斯决定再次带领他的伙伴们逃出詹森的掌控，然而等待他们的，却是比迷宫更加危险的焦土。
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